清華大學王新泉和張林琦課題組合作揭示新冠病毒侵染細胞的結構基礎

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  3月30日,《自然》期刊以“Accelerated Article Preview”方式在線發表瞭題為“新冠病毒刺突蛋白受體結合結構域與受體ACE2復合物的結構”(Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor)的研究論文,報道瞭清華大學生命學院王新泉和醫學院張林琦課題組在新冠病毒聯合科研攻關中的首個重要研究成果。該研究解析瞭新冠病毒刺突蛋白受體結合結構域(receptor-binding domain,RBD)與人受體蛋白ACE2復合物2.45埃的高分辨率晶體結構,準確定位瞭新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點,揭示瞭受體ACE2特異性介導新冠病毒細胞侵染的結構基礎,為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定瞭堅實的基礎。

  為及時助力新冠病毒研究工作和抗病毒藥物開發,該研究成果2月20日已在生命科學論文預印本網站BioRxiv上發佈,研究團隊也同時在北京市結構生物高精尖創新中心網站瞭公佈瞭該復合物的三維結構原子坐標。

新型冠狀病毒SARS-CoV-2刺突蛋白受體結合區RBD(core+RBM)與ACE2復合物晶體結構及作用界面電子密度圖

  新冠病毒感染的關鍵一步,在於病毒表面的刺突蛋白與人體細胞表面ACE2 受體蛋白的特異性結合。新冠疫情剛剛發生,研究團隊即瞄準這一關鍵科學問題,利用昆蟲細胞體系表達和純化瞭新冠病毒刺突蛋白RBD和人ACE2受體,成功生長出復合物的晶體,在上海光源BL17U1線站上收集瞭分辨率為2.45埃的衍射數據,並快速解析其三維空間結構。該成果使研究團隊能夠在原子水平觀察與理解新冠病毒與受體的特異性相互作用,發現新冠病毒在關鍵的受體結合氨基酸位點與SARS病毒大同小異,從而提示新冠病毒和SARS病毒通過趨同進化,均獲得瞭與ACE2受體的特異和高親和力結合能力。基於深入的對比分析,研究團隊也發現瞭一些可能造成新冠病毒與SARS病毒傳播差異的氨基酸位點,以及導致針對SARS病毒的抗體不能夠有效抑制新冠病毒感染的氨基酸位點,後續科學驗證工作正在進行中。

  清華大學生命學院博士生蘭君、博士後葛紀彎、博士生餘錦芳、醫學院博士生單思思為本文共同第一作者,清華大學蛋白質研究技術中心范仕龍博士、上海同步輻射光源周歡博士和汪啟勝博士、清華大學醫學院史宣玲博士和張綺博士參與瞭本文研究。清華大學生命學院王新泉教授和醫學院張林琦教授為本文共同通訊作者。本研究得到上海同步輻射光源、國傢蛋白質科學研究(北京)設施清華大學基地的關鍵技術支持,並得到北京市結構生物學高精尖創新中心、北京市生物結構前沿研究中心、蛋白質科學教育部重點實驗室、國傢重點研發計劃等的大力支持。